不锈钢制药设备表面清洁技术研究

（国药集团兰州生物制药有限公司，甘肃 兰州 730046）

摘要：整合现行法规与指南要求，深入研究制药行业中常用不锈钢设备的材质特性、选择策略，全面分析手工清洁、CIP、COP的实施要点、优缺点及适用场景，详细论述清洁剂的选择原则、清洁效果评估体系以及药物活性成分（API）、细菌内毒素等关键污染物的控制策略。为制药企业建立科学、合规、高效且具有国际水准的设备清洁体系提供全面的理论指导和实践参考。

关键词：制药设备；不锈钢；表面清洁；清洁验证

中图分类号：TG335 文献标识码：A

药品生产过程中的污染和交叉污染控制是保障药品安全的关键环节，《药品管理法》明确规定药品生产企业必须遵守药品生产质量管理规范（GMP）要求，确保生产过程持续符合法定标准。国内外现行法规与指南均对设备清洁规程的建立、验证及监控提出了明确且严格的要求。

不锈钢表面光滑、惰性，若清洁消毒程序设计不当、执行不力或验证不充分，可能造成药物活性成分（API）、微生物、细菌内毒素等残留。在全球化的药品监管环境下，制定基于科学和风险的清洁策略，对保障药品质量具有重要意义。

1不锈钢在制药设备中的应用与选择

1.1 常用设备与器具

制药用不锈钢设备主要包括：生物反应器、发酵罐、配液罐、储罐、纯化层析系统、输送管道、泵阀（如隔膜阀）、无菌灌装线、冻干机腔体、隔离器以及各类料液转运容器（如移动罐）等。常用器具包括：托盘、盒子、桶、框、过滤器外壳、推车、架子、工具以及可拆卸的小型设备部件等。

1.2 不锈钢材质与特性

制药设备主要采用300系列奥氏体不锈钢，其特点为无磁性、含镍铬、具有面心立方晶体结构。国际上采用ASTM标准，而国内则对应GB标准。不锈钢材质的成分与性能见表1。

表1 不锈钢材质的成分与性能

1.3 表面处理与选择策略

表面处理工艺主要包括：电解抛光，电化学溶解去除表层金属，获得镜面效果。能升耐腐蚀性、消除微观毛刺、生成致密钝化膜。机械抛光，逐级打磨，可能产生“伪光亮面”。酸洗钝化，酸洗去除氧化层与游离铁，钝化促进铬氧化物保护膜生成。

不锈钢材质选择基于风险决策，需综合考虑国内外法规要求并进行全面评估。根据ICH Q9《质量风险管理》原则，高风险产品（如生物制品）必须选择耐腐蚀性最佳的316L。欧盟GMP附录1《无菌药品生产》（2022年）明确要求设备表面应光滑、耐腐蚀且易于清洁和消毒，避免使用易脱落材质。我国《化学药品共线生产管理指南》（征求意见稿）也强调，高毒、高活性药品生产设备材质选择应基于风险，并可能要求专用。还需评估工艺流体的pH值、化学成分、氯离子浓度、氧化性、螯合性、温度和接触时间。在满足所有法规和工艺要求的前提下，可对非直接接触系统或低风险区域考虑使用304不锈钢以控制成本，但必须经过充分的风险评估并记录在案。

2 清洁方法与清洁剂

2.1 清洁方法

2.1.1 手工清洁

手工清洁常用于非大型固定设备、复杂构件、小型器具或无法进行CIP的区域。过程包括：拆卸→预冲洗→刷洗（使用清洁剂）→彻底冲洗→消毒/干燥。

操作过程灵活性高，初始成本低，适用于各种形状复杂的器具。该方法最大风险是重现性差，高度依赖操作人员的培训、意识、操作的规范性和一致性。NMPA的各类检查报告中常发现手工清洁规程描述不清、培训不到位、记录不完整等缺陷。必须通过严格的清洁验证来证明其受控，并定期进行再验证和现场监控，确保人员操作的可靠性。

2.1.2 在线清洁 (CIP)

这是一个自动化、无需拆卸设备的清洁过程。通过泵送清洁液、淋洗水在密闭系统内循环，通过喷淋球、湍流等方式对设备内表面进行冲击，以达到清洁目的。它是国内大型现代化药企，特别是无菌制剂、生物制品和原料药企业推崇的清洁方式。

该系统自动化程度高，减少了人员干预和误差，重现性好，易于验证和监控，降低了化学品和API的暴露风险，符合GMP对自动化和数据完整性的趋势要求，能产生完整的电子记录。其有效性高度依赖于设备的设计与安装、清洁程序参数（时间、温度、压力、电导率、流速等）。必须按照NMPA《确认与验证》附录要求，进行安装确认、运行确认和性能确认。

2.1.3 离线清洁 (COP)

指将可拆卸的设备部件或器具转移至清洗站（如自动清洗机）进行清洁。兼具手工拆卸的灵活性和机器清洗的稳定性。运行参数可记录，重现性较好。但清洁过程需人工操作拆卸和装载，搬运过程存在污染和安全风险。清洗机的性能需确认，确保不同装载方式的清洗效果稳定、有效。三种清洁方法的比较见表2。

表2 三种清洁方法的比较

2.2 清洁剂选择

国内企业常用的碱性清洁剂有氢氧化钠（有效皂化脂肪和溶解蛋白质），酸性清洁剂包括磷酸、硝酸（有效去除无机盐积垢如水垢和某些金属氧化物）。现代清洁剂常含有表面活性剂、螯合剂、缓蚀剂等的复合配方，以提高清洗效率并保护设备。

近年推出为现代制造业金属工件的高精密度清洗而研发的新一代环保水基清洗剂，主要由植物提取物反应合成的表面活性剂、乳化剂、渗透剂、增溶剂及抗硬水剂等组成。这类产品不含有害添加剂如氯化物、酚、苯、甲醛、亚硝酸钠等，具有超强地清洗渗透性、低泡性能，解决了常规清洗剂泡沫多、不适于压力喷淋清洗、或除油污效果不佳等难题。

ES-T08强力清洗剂是由多种高效、安全、环保的优质原辅材料精制而成，具有渗透、乳化、分散、剥离等功能，对油脂、油污及金属氧化物具有优良的清洗作用。这类强酸性产品虽清洗效果好，但需注意安全使用，避免皮肤直接接触。

清洁剂选择时需进行兼容性测试。最终淋洗水必须符合《中国药典》对纯化水或注射用水的标准，以确保无清洁剂残留。在清洁验证中，必须对清洁剂残留进行检测，并设定合理的接受限度。

3清洁效果评价与验证

3.1 清洁验证的法规要求

清洁验证的实施应包括以下关键环节：所有在用设备均应建立设备清洁的标准操作规程；设备清洁周期应有明确规定；需要规定清洁方法、所需要的清洁工具和材料；建立设备清洁标准及验收检查方法；规定防止已清洁设备被污染的方法；清洁工具的清洁方法及存放地点应有明确规定。

3.2 化学残留评价

药物活性成分（API）残留通常采用灵敏、特异的分析方法进行检测。清洁剂残留主要通过淋洗水取样进行检测，也可通过直接表面取样。检测方法取决于清洁剂成分，可能包括TOC（针对有机清洁剂）、电导率（针对离子型清洁剂）、或特定离子检测。接受限度通常基于无毒性影响浓度或无明显功能影响来设定。

3.3 微生物与细菌内毒素控制

这是无菌生产的重中之重，也是不锈钢表面清洁的一个巨大挑战。微生物控制是设备表面清洁的基础。微生物限度需根据产品类型（非无菌/无菌）和接触的工艺步骤，参照《中国药典》和GMP无菌附录进行设定。

细菌内毒素通常采用高温（>80°C）的注射用水进行最终淋洗，并结合在线蒸汽灭菌来破坏、溶解和去除细菌内毒素。内毒素的检测采用鲎试剂法，可接受限为不超过0.25 EU/mL或根据产品剂量计算更严格的限度。清洁效果常用检测方法见表3。

表3 清洁效果常用检测方法比较

研究表明，碱性电解水在医疗器械清洗中表现出良好效果。pH值越高，强碱性电解水清洁能力越强，对不锈钢腐蚀速率较低。激光清洗技术作为一种新兴物理清洗方法，也在不锈钢清洗中展现出潜力。随着激光功率的增加，不锈钢表面氧化物逐渐分解剥落，在适当参数下(如400W)表面Ra值下降到0.38μm，能达到良好清洗效果。但需注意控制参数，避免基体损伤(损伤阈值约5.52×10³ W/cm²)。

4 结论与展望

不锈钢制药设备表面清洁是保障药品安全的核心环节。本文系统综述了不锈钢材质选择、清洁方法、清洁剂选择、清洁效果评价的最新进展，为制药企业建立科学、合规、高效的清洁体系提供了全面参考。

未来药品生产设备的清洁技术将朝着更加高效、可靠、智能和绿色的方向发展。开发更环保、可生物降解的高效清洁剂，以及降低清洗用水量和能耗的优化技术，符合可持续发展的要求。通过采纳这些先进的策略和技术，中国制药企业不仅能够确保合规性，更能从根本上保障药品质量，提升生产效率和国际竞争力。

参考文献:

[1] 全国人民代表大会.《中华人民共和国药品管理法》. 2019年修订.

[2] 国家药品监督管理局.《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录《确认与验证》. 2015年.

[3] 药机设备不锈钢表面处理：关乎药品安全的核心工艺.我的钢铁网. 2025.

[4] 张洪信.不锈钢储罐内壁抛光工艺研究[J].造纸装备及材料,2024,53(12):42-44.

[5] 徐亮,王海琦,董欣宇.抛光态奥氏体不锈钢容器酸洗钝化工艺控制要点[J].锅炉制造,2023,(03):32-34.

[6] 国家药品监督管理局药品审评中心.《化学药品共线生产管理指南（征求意见稿）》. 2021年.

[7] 刘建清.制药手工清洁过程的风险控制与验证.中国制药装备，2021(10): 105-108.

[8] 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心.药品检查报告（典型案例汇编）. 历年.

[9] 陈斌，高用华.制药厂CIP系统的设计原理与验证要点.机电信息，2020(29): 1-5.

[10] 李永康，何国强.数据完整性在制药清洁验证中的应用.中国药学杂志，2021, 56(5): 412-416.

[11] ES-T08 强力清洗剂.环保在线. 2025.

[12] 国家药典委员会.《中华人民共和国药典》2025年版四部.

[13] 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心.清洁验证技术指南.2025年1月.

[14] 国家药品监督管理局.《药品生产质量管理规范-无菌药品附录疑难问题解答》. 2013年.

[15] 不同pH值碱性电解水对手术器械清洗效果研究.中国消毒学杂志. 2025.

[16] 激光功率对不锈钢表面清洗效果影响的研究.光学与光电技术. 2017.